デキサメタゾンは,グルココルチコイド受容体の発現を上方制御し,骨の縦方向の成長を阻害する: ラットによる実験 ..


ニューロキニン1 (NK1) 受容体拮抗薬、5-HT3受容体拮抗薬およびデキサメタゾンの3剤併用療法が推奨されている。グラニセトロン等の第1世代5-HT3受容体拮抗薬と第2世代5-HT3受容体拮抗薬パロノセトロンでは、急性期の嘔吐性事象に対する効果に大きな差はなく、医療経済的な面を考慮すると第1世代5-HT3受容体拮抗薬の使用が許容される7)。現在、本邦においてNK1受容体拮抗薬 + グラニセトロン + デキサメタゾン群に対し、NK1受容体拮抗薬 + パロノセトロン + デキサメタゾン群の多施設共同無作為化比較試験が実施されている。遅発期の嘔吐性事象に対する効果を含め、論文化が待たれるところである。


[PDF] 糖質コルチコイド受容体とエピジェネティック修飾による

5-HT3受容体拮抗薬およびデキサメタゾンの2剤併用療法が推奨されている。しかしCPT-11等催吐性の高い抗癌剤投与の際には、NK1受容体拮抗薬の追加投与が推奨される。遅発期の嘔吐性事象の予防に対しては、5-HT3受容体拮抗薬もしくはデキサメタゾンの単独使用が併用と同等の効果を有すると示されている。NCCNガイドラインでは、アプレピタントとデキサメタゾンの併用やアプレピタント単剤の有用性が示されており、MASCCガイドラインではパロノセトロンとデキサメタゾンの併用が推奨されている。

使用する抗がん薬によって大きく影響されるため、催吐性リスクに応じた制吐剤の使用は重要です。シスプラチンは高度催吐性リスクに分類されており、急性の悪心・嘔吐に対して、NK1 受容体拮抗薬と 5HT3 受容体拮抗薬およびデキサメタゾンを併用することが推奨されています(グレード A 一般社団法人 日本癌治療学会編 制吐薬適正使用ガイドライン 2015 年 10 月【第 2 版】)。

デキサメタゾンは核内受容体を介して多くの遺伝子の発現を誘導することが知られている。ヒト肝細胞に

デキサメタゾンの単独投与か状況に応じてドパミン受容体拮抗薬の使用が推奨される。さらにロラゼパムやプロトンポンプ阻害薬等制酸薬の併用も検討されるべきである。

アプレピタントは、薬物代謝酵素であるcytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP 3A4) を軽度から中等度に阻害するため、デキサメタゾンの代謝消失を阻害することが知られており、デキサメタゾンのAUC (濃度時間曲線下面積) が増加することが知られている。そのため、アプレピタントとデキサメタゾン併用時には、デキサメタゾンの減量調整が必要となる。
高度催吐性リスクに対して、従来の5-HT3受容体拮抗薬およびデキサメタゾンの2剤併用療法のおけるデキサメタゾンの推奨用量は、16~20mg (注射薬13.2~16.5mg) とされてきたが、アプレピタントとの併用例では、12mg (注射薬9.9mg) へ減量する。ただし、コルチコステロイドを抗癌剤として使用するCHOP療法などでは減量はしない。アプレピタントの投与期間は通常3日間であるが、効果不十分の場合には5日間までの追加投与が可能である。

[PDF] 細胞質受容体へ結合し生理作用発現 ×:鉱質コルチコイド→球状層

注1: 英語表記は本邦未承認。
注 2: 「 ※」は海外のガイドラインには記載がないが,わが国では使用可能な薬剤。
注3: 下線付きの薬剤は30 年以上前に開発された薬剤(アムルビシン,ネダプラチン,ピラルビシンを除く)。 (3)注射抗がん薬における催吐性リスクに応じた制吐薬の選択 がん薬物療法における基本的な制吐薬として,NK1受容体拮抗薬,5-HT3受容体拮抗薬,デキサメタゾンの3 剤があり,これらを催吐性リスクによって使い分けていく(→,,制吐療法アルゴリズム,制吐薬治療のダイアグラム)。最近のQI 調査においては,催吐性リスクに応じた適切な制吐療法をどの程度行っているか,それを確実に行う体制が整備されているかが評価項目となっており,施設全体の取り組みであるという認識が必要である。 5-HT3受容体拮抗薬は,第1 世代,第2 世代と多くの種類があるが, 最大限の制吐効果を得るために最新の高価な薬剤を使っても有効性の優劣が明確でない場合もある。抗がん薬の催吐性リスクだけでなく, どの化学療法レジメンで, どのような制吐レジメンを用いるかで, 第一世代と第二世代の使い分けが示されており(→), 有効性が同等であればより安価な方を選択し適切に制吐療法を行っていくことが推奨される。 がん患者では,抗がん薬以外にも支持療法や併存症に対する治療薬を併用している場合が多いため,薬物相互作用によるそれぞれの薬効の変化にも留意した選択・用量調節が必要である(→)。 (4)経口抗がん薬における催吐性リスク評価と制吐療法 経口抗がん薬における催吐性リスクについては,MASCC/ESMO ガイドライン2016 を参考に作成委員会内でコンセンサスを確認し, それ以外の薬剤については承認申請時のデータ,代表的な臨床試験の報告をもって に示すリスク分類とした。わが国で使用頻度の高いテガフール・ギメラシル・オテラシル(S-1)では,悪心の発現頻度は3~54%,Grade 3/4 は0.2~7.1%,嘔吐の発現頻度は14~28%,Grade 3/4 は1.2~4.3%と報告されており,軽度リスクに分類した。トリフルリジン・チピラシル(TAS-102)は悪心と嘔吐の発現頻度がそれぞれ48%,28%であることから中等度リスクに,アレクチニブは悪心の発現頻度が13%であり軽度リスクに分類した(→)。レンバチニブでは悪心の発現頻度が41%, Grade 3 が2.3%であり, 中等度リスクに分類した。 注1: 英語表記は本邦未承認。
注 2: 「 ※」は海外のガイドラインには記載がないが,わが国では使用可能な薬剤。 (5)制吐療法の評価 現在, 抗がん薬の副作用である悪心・嘔吐の評価方法としては, CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) v4.0-JCOG が用いられているが,これは制吐療法の評価方法ではない(→)。従来のわが国の制吐療法における臨床試験では,悪心・嘔吐が「ない」,「我慢できる」から,「ほとんど食べられない」といったチェック項目を患者に提示して個々の治療効果を示してもらうなどの方法がとられていた。最近の臨床試験では,がん薬物療法施行後0~120 時間の完全制御割合,0~24 時間の完全制御割合(急性),24~120 時間の完全制御割合(遅発性)などが評価項目として用いられている()。しかし,医療者は過小評価の傾向が指摘されており,悪心・嘔吐の予測がどの程度できているかの評価も重要である。また, 患者自身による主観評価にあたる Patient-Reported Outcome (PRO) の重要性も認識されてきており, がん臨床試験における患者の自己評価に基づき, 有害事象評価の正確性と高い精度のグレーディングを追及したツールとしてPRO-CTCAEが公開されてきており(), 日常診療として客観的評価とどのようにして関連づけて評価していくか等に関する検討が必要になるであろう。 1) 佐伯俊昭.制吐薬適正使用ガイドラインに関するアンケート調査.癌と化療.2015; 42: 305-11. 2) 渡部智貴,半田智子,加藤裕久.日本国内の臨床試験に基づく抗がん剤の催吐性リスク分類.癌と化療.2015; 42: 335-41. 3) 有害事象共通用語規準v4.0日本語訳JCOG版(CTCAE v4.0 - JCOG)
(accessed January 18, 2018) 4) Tamura K, Aiba K, Saeki T, et al. Testing the effectiveness of antiemetic guidelines: results of a prospective registry by the CINV Study Group of Japan. Int J Clin Oncol. 2015; 20: 855-65. 5) PRO-CTCAE™ 日本語版.
(accessed January 18, 2018) 6) Yana T, Negoro S, Takada M, et al. PhaseⅡ study of amrubicin in previously untreated patients with extensive-disease small cell lung cancer: West Japan Thoracic Oncology Group(WJTOG)study. Invest New Drugs. 2007; 25: 253-8. 7) Kimura K, Yamada K, Uzuka Y, et al. PhaseⅠ study of N4-behenoyl-1-1-beta-d-arabinofuranosylcytosine and its phaseⅡ study in adult acute leukemia. Current chemotherapy and immunotherapy. Proceedings. 12th International Congress of Chemotherapy, pp 1306-8, 1982. 8) 太田和夫.ネダプラチン(Nedaplatin)について.癌と化療.1996; 23: 79-87. 9) 塚越茂.Pirarubicin(THP-Adriamycin)について.癌と化療.1998; 15: 2819-27. 10) Fujiyama S, Shibata J, Maeda S, et al. Phase I clinical study of a novel lipophilic platinum complex(SM-11355)in patients with hepatocellular carcinoma refractory to cisplatin/lipiodol. Br J Cancer. 2003; 89: 1614-9. 11) 斉藤達雄.Nitrosourea 系新規抗癌剤ACNU{1-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidanyl)methyl-2-(2-chloroethyl)-3-nitrosourea hydrochloride}のPhaseⅠおよびPhaseⅡStudy.癌と化療.1977; 4: 105-18. 12) 正岡徹,他.造血器腫瘍性疾患におけるMCNU の臨床第Ⅱ 相試験.Chemotherapy.1985; 33: 271-8. 13) 木村禧代二.共同研究によるVidesine sulfate の固形腫瘍に対するPhaseⅡStudy.癌と化療.1983; 10: 2036-42. 14) 犬山征夫.ペプレオマイシン.癌と化療.1980; 7: 1498-504. 15) Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiode-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015 ; 372: 621-30. 16) Seto T, Kiura K, Nishio M, et al. CH5424802(RO5424802)for patients with LK-rearranged advanced non-small-cell lung cancer(AF-001JP study): a single-arm, open-label, phase 1-2 study. Lancet Oncol. 2013; 14: 590-8. 17) Vidula N, Rugo HS. Cycline-dependent linase 4/6 inhibitors for the treatment of breast cancer: a review of preclinical and clinical data. Clin Breast Cancer. 2016; 16: 8-17. 18) Goss G, Tsai CM, Shepherd FA, et al. Osimertinb for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016 ; 17 : 1643-52. 19) Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012; 119: 1123-29 20) Flaherty KT, Robert C, Hersy P, et al. Improved survival with MEK inhibitor in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012 ; 367: 107-14. 21) Dummer R, Duvic M, Scarisbrick J, et al. Final results of multicenter phase II Study of the purine nucleoside phosphorylase (PNP) inhibitor forodesine in patients with advanced cutaneous t-cell lymphomas (CTCL) (Mydosis fungoides and Sé zary syndrome). Ann of Oncol . 2014 ; 1807-12.

がん薬物療法における基本的な制吐薬として,NK1受容体拮抗薬,5-HT3受容体拮抗薬,デキサメタゾンの3 剤があり,これらを催吐性リスクによって使い分けていく(→,,制吐療法アルゴリズム,制吐薬治療のダイアグラム)。最近のQI 調査においては,催吐性リスクに応じた適切な制吐療法をどの程度行っているか,それを確実に行う体制が整備されているかが評価項目となっており,施設全体の取り組みであるという認識が必要である。

5‒HT3 受容体拮抗薬としてパロノセトロンを選択すること ..

5-HT3受容体拮抗薬は,第1 世代,第2 世代と多くの種類があるが, 最大限の制吐効果を得るために最新の高価な薬剤を使っても有効性の優劣が明確でない場合もある。抗がん薬の催吐性リスクだけでなく, どの化学療法レジメンで, どのような制吐レジメンを用いるかで, 第一世代と第二世代の使い分けが示されており(→), 有効性が同等であればより安価な方を選択し適切に制吐療法を行っていくことが推奨される。

1サイクル:14日
投与日:day 1
サイクル数:4
【点滴静注】
1.5-HT3受容体拮抗型制吐薬+デキサメタゾン9.9 mg+生理食塩水50 mL 15分
2.ドキソルビシン60 mg/m2 orエピルビシン90 mg/m2+生理食塩水50 mL 15分
3.シクロホスファミド600 mg/m2+生理食塩水250 mL 30分
4.生理食塩水50 mL 15分
【皮下注】day 2-day 4
1.ペグフィルグラスチム3.6 mg皮下注
【内服】
アプレピタント125 mg day 1(化学療法薬投与60~90分前に内服),80 mg day 2,3(午前中に内服),
デキサメサゾン8 mg day 2,3,4


乳癌でT-DXdによる吐き気・嘔吐をオランザピンと5-HT3受容体拮抗薬

1サイクル:21日
投与日:ペムブロリズマブ day 1,
:ゲムシタビン+カルボプラチン day 1,8
【点滴静注】投与日:day 1
1.生理食塩水50 mL 15分
2.ペムブロリズマブ200 mg※+生理食塩水50 mL 30分
3.生理食塩水50 mL 15分
4.5-HT3受容体拮抗型制吐薬+デキサメタゾン6.6 mg+生理食塩水50 mL 15分
5.ゲムシタビン1,000 mg/m2+生理食塩水100 mL 30分
6.カルボプラチンAUC 2+生理食塩水250 mL 60分
7.生理食塩水50 mL 15分
※ペムブロリズマブは400 mg 6週毎も可
【点滴静注】day 8
1.5-HT3受容体拮抗型制吐薬+デキサメタゾン6.6 mg+生理食塩水50 mL 15分
2.ゲムシタビン1,000 mg/m2+生理食塩水100 mL 30分
3.カルボプラチンAUC 2+生理食塩水250 mL 60分
4.生理食塩水50 mL 5分

ステロイドは細胞の中に入った後にグルココルチコイド受容体(GR)に結合します。

(serum albumin)は血漿の中で最も豊富に見られるタンパク質だが、デキサメタゾンも他の薬やホルモンと同様にこの血清アルブミンによって身体全体に運ばれる。ところがこのタンパク質に関する因子のため、COVID-19に関連する炎症を治療するときに安全で効果的となるようデキサメタゾンを投与するのは難しい。例えば、糖尿病の患者では、タンパク質中の重要なアミノ酸に対して糖化(glycation)の過程を経て糖分子が結合していることがよくある。こうなると薬のタンパク質への結合が妨げられことがある。イブプロフェン(ibuprofen)のような一般的鎮痛剤なども血清アルブミン上にある同じ結合部位を使い競合するので、同時に服用するとデキサメタゾンの輸送が妨げられる。さらに、肝臓病、栄養失調、高齢などのCOVID-19の危険因子に加え、ウイルス自身も患者の血清アルブミン濃度を下げることがある。この複雑な事情により、内科医が血中におけるデキサメタゾンの遊離:結合の相対比を見積もり、薬の毒性増加、副作用、薬効の低下を招く可能性について判断するのは難しくなっている。

Dexamethasone palmitate | グルココルチコイド受容体 作動薬

1サイクル:21日
1投与日:day 1
【点滴静注】
1.5-HT3受容体拮抗型制吐薬+デキサメタゾン6.6 mg+生理食塩水50 mL 15分
2.5%ブドウ糖液50 mL 15分
3.トラスツズマブ デルクステカン5.4 mg/kg+5%ブドウ糖液100 mL 90分(初回)
30分(2回目以降)
4.5%ブドウ糖液50 mL 15分

[PDF] 生きた細胞内でグルココルチコイド受容体の分子機構を解明

薬であるデキサメタゾンの構造は天然のコルチゾールの構造と非常によく似ている。このことにより、デキサメタゾンは糖質コルチコイド受容体にぴったりと結合し、同じように体内の炎症を解消する遺伝子発現の変化を引き起こす。この活性のため、デキサメタゾンはCOVID-19の治療において特に効果的である。なぜなら、コロナウイルスによる損傷はウイルス自体によるものだけではなく、制御できない炎症によるものでもあるからである。ところが、デキサメタゾンの抗炎症効果は、使い方や時期を誤ると害をおよぼしかねない。COVID-19の初期段階において、身体はウイルスを撃退するために免疫系を動員する必要があるので、初期の重症ではない患者にデキサメタゾンを使うと、うかつにも患者の状態を悪化させてしまうかもしれない。

5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾンの2剤を併用する。 イホスファミド、メトトレキサートを投与する場合は、さらに

厚生労働省は2020年7月17日付けで、(※)を改訂し、デキサメタゾンを新型コロナウイルス感染症に対する治療薬として記載しました。手引きでは、英国の非盲検ランダム化比較試験「RECOVERY」の結果で、デキサメタゾンが重症例の死亡を減少させたという結果が紹介されています。

へのデキサメタゾンの影響について検討を行なった。NGF の受容体としてチロ

糖質コルチコイドは、(estrogen receptor)とともに核内受容体の仲間(ファミリー)に属している。これはリガンド結合ドメイン(ligand-binding domain)、DNA結合ドメイン(DNA-binding domain)、トランス活性化ドメイン(transactivation domain)という3つの部分で構成されている。ヒトの場合、この受容体のリガンドとして最もよくあるのがストレスホルモンの一つコルチゾール(cortisol)である。受容体がコルチゾールに結合すると、受容体の構造が変化し細胞質から核へと移動する。核内では、標的DNA配列に結合し遺伝子発現に影響を与えることができる。糖質コルチコイド受容体は活性化補助因子(coactivator)とも相互作用し、遺伝子発現のしくみをさらに調整することができる。受容体は柔軟なリンカーでつながれたいくつかのドメインで構成されているので、ドメインの構造は別々に決定された。デキサメタゾンに結合したリガンド結合ドメインの構造はPDBエントリー、DNAに結合したDNA結合ドメインの構造はPDBエントリーのものを示す。トランス活性化ドメインはここに示していない。これらのドメインがすべて一緒になり、コルチゾールの結合によって引き起こされる最初のメッセージが伝達される。

シンキナーゼ受容体 (TrkA) や非酵素的受容体 (p75NTR) の存在が知られ、これ

軽度リスクの経口抗がん薬に対して,MASCC/ESMO ガイドライン2016 では,制吐薬3 種類(5-HT3受容体拮抗薬,デキサメタゾン,ドパミン受容体拮抗薬)を単剤で使用することが勧められているが,最小度リスクに対する制吐薬の予防的使用は推奨されていない。一方,NCCN ガイドライン2017 では,軽度・最小度リスクの経口抗がん薬を含めて,悪心・嘔吐が生じた際にメトクロプラミド,プロクロルペラジン,5-HT3受容体拮抗薬などの連日投与(必要に応じてオランザピンやロラゼパムを併用)が推奨されている。しかし,経口抗がん薬に対する制吐薬の比較試験がないため,これらの推奨される制吐療法の信頼度は低い。ただし,これらの経口抗がん薬の有効性のエビデンスを示した比較試験のプロトコールをみると,Grade 2 の悪心・嘔吐が発現した場合にはおおむね支持療法を行うかまたは休薬し,支持療法によってコントロールできない場合には,投与量を一段階減量する,さらにGrade 3 の悪心・嘔吐が発現した場合は,投与量を一段階減量することが一般的である。したがって,がん薬物療法のエビデンスを示した臨床試験のプロトコールを参考に,日常臨床で使用されている薬剤を使用するほか,食事の工夫,カウンセリングなどの支持療法を実施し,コントロール不良の際は休薬し,抗がん薬を一段階減量して再開するという原則を守り,Grade 3 以上の悪心・嘔吐を発現させず,Grade 2の悪心・嘔吐が継続しないように内服を継続することが求められる。

HEC:Day 1 オランザピン 5mg + デキサメタゾン 9.9mg(静注) + セロトニン受容体拮 ..

糖質コルチコイド(Glucocorticoid、グルココルチコイド)の薬は炎症や自己免疫疾患を治療するため広く処方されており、最近ではCOVID-19(SARSコロナウイルス2型感染症)の重症患者の治療にも用いられている。COVID-19は、発熱や息切れなどの症状から、多臓器不全などの重い合併症への急速に進行する。重症患者は「サイトカインストーム」(cytokine storm)を経験するが、このときにはもはやコロナウイルスに対する炎症反応を抑えることはできず、サイトカイン(炎症の分子メッセンジャー)の異常な産生がさらなる合併症を引き起こしてしまう。臨床試験では、糖質コルチコイド受容体に結合する強力な抗炎症薬であるデキサメタゾン(dexamethasone)を低用量で投与することにより、COVID-19入院患者の死亡率が低下したことが示されている。

Day2,3 デキサメタゾン 8mg (もしくはセロトニン受容体拮抗剤)

また,高度・中等度リスクの経口抗がん薬に対して,MASCC/ESMO ガイドライン2016 では,5-HT3受容体拮抗薬,副腎皮質ステロイドの2 剤併用が推奨されている。NCCN ガイドライン2017 では,5-HT3受容体拮抗薬の経口連日投与が推奨されているが,シクロホスファミド,エトポシド,テモゾロミドでは,日常臨床において治療目的や放射線治療併用のために副腎皮質ステロイドが併用されていることが多い。