[PDF] 選択的NK1受容体拮抗型制吐剤 アプレピタントカプセル


わが国では悪心・嘔吐に対して承認されていない薬剤は背景を着色している。なお，用量は制吐薬として一般的に使用される量を記載した。
*注射薬中の含量はデキサメタゾン3.3 mg/mL，リン酸デキサメタゾンナトリウム4 mg/mL である。
**効果不十分には同用量を追加投与可。


薬剤師のためのBasic Evidence（制吐療法） | 日医工株式会社

アプレピタントは、薬物代謝酵素であるcytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP 3A4) を軽度から中等度に阻害するため、デキサメタゾンの代謝消失を阻害することが知られており、デキサメタゾンのAUC (濃度時間曲線下面積) が増加することが知られている。そのため、アプレピタントとデキサメタゾン併用時には、デキサメタゾンの減量調整が必要となる。
高度催吐性リスクに対して、従来の5-HT3受容体拮抗薬およびデキサメタゾンの2剤併用療法のおけるデキサメタゾンの推奨用量は、16～20mg (注射薬13.2～16.5mg) とされてきたが、アプレピタントとの併用例では、12mg (注射薬9.9mg) へ減量する。ただし、コルチコステロイドを抗癌剤として使用するCHOP療法などでは減量はしない。アプレピタントの投与期間は通常3日間であるが、効果不十分の場合には5日間までの追加投与が可能である。

高度催吐性リスクに対しては、上記に示したように投与初日には、デキサメタゾン12mg (注射薬9.9mg) にする。また、遅発期の悪心・嘔吐に対して、2～4日目にデキサメタゾン8mgを経口投与する (図3A)。
中等度催吐性リスクに対しては、アプレピタント併用例でデキサメタゾン6mg (注射薬4.95mg) を投与し、遅発期の悪心・嘔吐に対して、2～4日目にデキサメタゾン4mgを経口投与する。なお、アプレピタント非投与例では、デキサメタゾンを12mg (注射薬9.9mg) とし、2～4日目にデキサメタゾン8mgを経口投与する (図3B)。

また、デキサメタゾン及びメチルプレドニゾロンとの相互作用の検討では、推奨用法・用

がん薬物療法で誘発される悪心・嘔吐の発現頻度は，使用する抗がん薬の催吐性に大きく影響され，その程度を定義する分類は考案されているものの，確立されたものではない。本ガイドラインでは，海外のガイドラインと同様，制吐薬の予防的投与なしで各種抗がん薬投与後24 時間以内に発現する悪心・嘔吐（急性の悪心・嘔吐）の割合（％）に従って定義し，4 つに分類した。

悪心・嘔吐には、抗癌剤や放射線治療に伴う治療関連因子以外にも、患者関連因子がある。患者関連因子としては年齢、性別、アルコール摂取量が挙げられ、女性、50歳未満に発現頻度が高く、アルコール摂取量が多いと発現頻度が低いと報告されている8-10)。また、癌患者では、下記に示す病態で悪心・嘔吐を生ずるので注意が必要である。

高度催吐性化学療法における アプレピタントの有効性についての検討

デキサメタゾンの単独投与か状況に応じてドパミン受容体拮抗薬の使用が推奨される。さらにロラゼパムやプロトンポンプ阻害薬等制酸薬の併用も検討されるべきである。

抗がん薬の種類，投与量，併用抗がん薬により催吐性は異なっており，本ガイドラインではに示すようなリスク分類を行った。参考にした海外のガイドラインのコンセンサスレベルは高く，わが国のインタビューフォームの結果などと一致をみない内容もあるが，国内のエビデンスを重視した作成委員会のコンセンサスのもとで決定した。

健康成人15例に対して、デキサメタゾンの投与に加え、アプレピタントを1日目 ..

ほとんどの薬剤は単剤での分類となっているが，アントラサイクリン系抗がん薬とシクロホスファミドは2 剤併用療法の場合にHEC に含めた。多くのがん薬物療法に多剤併用療法が用いられており，原則，最大の催吐性リスクに対する制吐療法が推奨されるが，具体的な対応は第2 章の臓器がん別のレジメン一覧を参考にされたい。

一度、重度の嘔吐を経験してしまうと、抗癌剤レジメン治療変更後も嘔吐性事象で苦しむケースが散見されるため、嘔吐が発症する前 (抗癌剤投与前) より、しっかり制吐剤を使用していくことが重要である。
悪心に対しては、CINV (chemotherapy-induced nausea and vomiting) であるのか、消化管粘膜障害であるのかの見極めが重要になる。後者の可能性が高ければ、プロトンポンプ阻害薬、H2ブロッカー等の制酸薬の効果が、制吐剤よりも期待できることがある。
また、味覚障害、嗅覚障害が食欲不振につながるケースもみられるが、ここでは栄養士による栄養指導が効果的な場合もある。ケースに応じて様々な職種による患者サポートを行うことが非常に効果的であり、推奨される。


相互作用を考慮して適宜減量すること〔10.2、16.7．5、17.1．1−17.1．4参照〕 ..

がん薬物療法における基本的な制吐薬として，NK1受容体拮抗薬，5-HT3受容体拮抗薬，デキサメタゾンの3 剤があり，これらを催吐性リスクによって使い分けていく（→，，制吐療法アルゴリズム，制吐薬治療のダイアグラム）。最近のQI 調査においては，催吐性リスクに応じた適切な制吐療法をどの程度行っているか，それを確実に行う体制が整備されているかが評価項目となっており，施設全体の取り組みであるという認識が必要である。

アプレピタントはいくつかの非化学療法剤（ワルファリン、デキサメタゾン、

5-HT3受容体拮抗薬は，第1 世代，第2 世代と多くの種類があるが, 最大限の制吐効果を得るために最新の高価な薬剤を使っても有効性の優劣が明確でない場合もある。抗がん薬の催吐性リスクだけでなく, どの化学療法レジメンで, どのような制吐レジメンを用いるかで, 第一世代と第二世代の使い分けが示されており（→）, 有効性が同等であればより安価な方を選択し適切に制吐療法を行っていくことが推奨される。

メチルプレドニゾロン、経口避妊薬など）と相互作用を起こすことが示されて

がん患者では，抗がん薬以外にも支持療法や併存症に対する治療薬を併用している場合が多いため，薬物相互作用によるそれぞれの薬効の変化にも留意した選択・用量調節が必要である（→）。

ントとコルチコステロイドの薬物相互作用を考慮して適宜減量すること。 ..

現在, 抗がん薬の副作用である悪心・嘔吐の評価方法としては, CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) v4.0-JCOG が用いられているが，これは制吐療法の評価方法ではない（→）。従来のわが国の制吐療法における臨床試験では，悪心・嘔吐が「ない」，「我慢できる」から，「ほとんど食べられない」といったチェック項目を患者に提示して個々の治療効果を示してもらうなどの方法がとられていた。最近の臨床試験では，がん薬物療法施行後0～120 時間の完全制御割合，0～24 時間の完全制御割合（急性），24～120 時間の完全制御割合（遅発性）などが評価項目として用いられている（）。しかし，医療者は過小評価の傾向が指摘されており，悪心・嘔吐の予測がどの程度できているかの評価も重要である。また, 患者自身による主観評価にあたる Patient-Reported Outcome (PRO) の重要性も認識されてきており, がん臨床試験における患者の自己評価に基づき, 有害事象評価の正確性と高い精度のグレーディングを追及したツールとしてPRO-CTCAEが公開されてきており（）, 日常診療として客観的評価とどのようにして関連づけて評価していくか等に関する検討が必要になるであろう。

（相互作用） 本剤はCYP3A4の基質であり、軽度から中程度のCYP3A4 ..

1） 佐伯俊昭．制吐薬適正使用ガイドラインに関するアンケート調査．癌と化療．2015; 42: 305-11．

婦人科がん患者におけるパクリタキセル過敏症発現の予防に対するアプレピタント併用時のデキサメタゾン投与量の影響 ..

2） 渡部智貴，半田智子，加藤裕久．日本国内の臨床試験に基づく抗がん剤の催吐性リスク分類．癌と化療．2015; 42: 335-41．

• 化学療法外薬とアプレピタントの薬物相互作用−アプレピタントの他剤へ

がん薬物療法においては，がんに対する適切な治療方針のもとで選択された薬物療法の治療強度を維持しつつ，患者の副作用を極力最小限にしながら，安全に実施することが医療従事者のstate-of-the-art とされている。しかし，抗がん薬投与後の患者の副作用には個人差があり，個々の患者に発現する種々の苦痛症状に対しては個別対応が必要となる。がん薬物療法を提供する医療従事者は各種支持療法に精通する必要があり，十分な支持療法を実施することで患者の日常生活を守り，治療成績の向上を図ることができる。

▷ デキサメタゾン−アプレピタントとの併用ではデキサメタゾンのAUC(血

悪心・嘔吐は，に示すように，上部消化管に優位に存在する5-HT3受容体と第4 脳室のchemoreceptor trigger zone（CTZ）に存在するNK1受容体, ドパミンD2受容体が複合的に刺激され，延髄の嘔吐中枢が興奮することで悪心を感じ，さらに遠心性に臓器の反応が起こることで嘔吐すると考えられている。化学受容体で作用する神経伝達物質としては，セロトニン，サブスタンスP，ドパミンなどが知られており，これらと拮抗する薬剤などが制吐薬として用いられている（）。また，発現の状態により以下のような分類があり，各CQ にみるように，機序や背景を考慮した対応が行われている。

注)アプレピタントを使用しない場合は、1日目のデキサメタゾン注射薬は 13.2~16.5mgとする。 ..

がん薬物療法によって発現する悪心・嘔吐は患者が苦痛とする代表的な副作用であり，制吐療法はがん薬物療法を完遂するうえで極めて重要な支持療法である。がん薬物療法によって生じる悪心・嘔吐を制吐療法により抑制することは，患者QOL を向上させ，治療を適切に維持し，最終的には全生存期間の延長が期待できる。しかし，制吐療法にはがん薬物療法を維持できる益の部分と同時に，有害事象，通院等の患者の生活上の負担，薬剤のコストといった望ましくない害の部分もあることは明らかであり，益の明らかでない制吐療法は行うべきでない。

アプレピタント製剤のCYP2C9誘導作用に基づく相互作用の評価

「悪心」は“嘔吐しそうな不快な感じ”と定義され，延髄の嘔吐中枢に向かう求心性迷走神経刺激により発現する。「嘔吐」は“胃内容の強制排出運動”と定義され，胃幽門部は閉ざされたうえで，下部食道括約筋の弛緩，横隔膜や腹筋の収縮により，胃内容が排出される。なお「空嘔吐」は“胃内容は排出されないが，強制的に排出しようとする運動”と定義される,。これら嘔吐中枢への入力刺激としては大脳皮質（頭蓋内圧亢進，腫瘍，血管病変，精神・感情など），化学受容体（代謝物，ホルモン，薬物，毒素など），前庭器（姿勢，回転運動，前庭病変など），末梢（咽頭-消化管・心臓・腹部臓器などの機械受容体，消化管などの化学受容体）がある。

[PDF] 2016年04月 『抗癌剤の催吐性リスク分類と制吐療法について』

悪心・嘔吐が起こるメカニズムを に示す。上部消化管に優位に存在するセロトニン3（5-HT3：5-hydroxytryptamine 3）受容体と第4 脳室最後野の化学受容体引金帯に存在するニューロキニン1（NK1：neurokinin 1）受容体が複合的に刺激され，最終的に延髄の嘔吐中枢が興奮し，遠心的な臓器反応が起こることで悪心・嘔吐が引き起こされると考えられている。化学受容体で作用する神経伝達物質としては，セロトニン，サブスタンスP，ドパミン，ヒスタミン，アセチルコリン-ムスカリンなどが知られており，これらの化学受容体と拮抗する薬剤が制吐薬として用いられている。

アプレピタント 0.1mg/kg 静脈内投与と、デキサメタゾン

また，悪心・嘔吐の発現時期や状態により，以下の定義があり，機序や背景を考慮した制吐療法が行われている。