回、デキサメタゾン誘発アポトーシスにおけるDNA 断片化の分子機構について検


ステロイドは副作用が多いのではないか？他のステロイドとは何が違うのか？など疑問をもたれる方も少なくありません。
このページではデキサメタゾンについて主な作用など詳しくご紹介しますので、参考にしていただければと思います。


[PDF] グルココルチコイドにより誘発される胸腺細胞アポトー

デキサメタゾンの基となっている糖質コルチコイドホルモン（コルチゾール）には様々な作用があり、糖の代謝・タンパク質代謝・脂質代謝・骨の代謝などの反応に関与しています。コルチゾールの主な作用は抗炎症作用・免疫抑制作用・細胞増殖抑制作用・血管収縮作用などがあります。

マウス胸腺細胞を10μg/mLのシクロヘキシミド（左）または細胞回収16時間後 1μMのデキサメタゾン（右）で処理し、プロトコルに従って標識後、フローサイトメトリーにより分析した。R1の集団はアポトーシスを起こした細胞を示す。
N. Hardegen, NIH, NIDR, Bethesda, MDにより提供

スタウロスポリン、デキサメタゾン、Fas または TNF が誘導する細胞死に対しては保護を示さず、カスパー

アポトーシス促進因子であるBaxは、動物細胞において細胞死のシグナルを受け取るとミトコンドリアに局在し、細胞死カスケードを活性化させる。Baxの相同遺伝子は植物や酵母には存在しない。しかしながら、植物や酵母中で人為的に過剰発現させると細胞死を誘導することが知られている。本研究では、デキサメタゾン（DEX）誘導系ベクター（pTA7002）を利用し、培地中へのDEX添加や葉へのDEX処理によって植物細胞中でのBax発現を可能にし、人為的に植物細胞死を誘導できる系を確立した。Bax誘導性植物細胞死におけるオルガネラの動態を解析するため、Bax形質転換シロイヌナズナとオルガネラ移行GFPを有するシロイヌナズナの交配を行い、2重形質転換体（mt-GFP/Bax、pt-GFP/Bax）を作出した。これらの2重形質転換体にDEX処理を行いBaxを発現させた後、共焦点蛍光顕微鏡による観察を行った。その結果、Bax発現後初期にミトコンドリアは桿状から球状へと変化した。葉緑体も内部構造に異常が生じ、内容物が葉緑体中からサイトゾルへと漏出した。また、ミトコンドリアや葉緑体の変化が起こった後に液胞の膨張、崩壊がみられた。これらのオルガネラの形態変化は電子顕微鏡による観察でも確認された。

本研究では、Huai Qi Huang（フアイア）が急性リンパ性白血病（ALL）細胞において、デキサメタゾン（Dex）の効果を増強するメカニズムを評価しました。Huai Qi Huangはグルココルチコイド受容体α（GRα）の発現を上昇させることで、Dexによるアポトーシスと細胞増殖抑制効果を高めました。これにより、Huai Qi HuangとDexの併用がALL治療の新たな戦略となる可能性が示されました。

[PDF] Activation of Rac1 through FARP1 induces dexamethasone ..

本試験のサブグループ解析が実施された背景として、本試験のベネクレクスタ＋ベルケイド＋デキサメタゾン併用療法は、プラセボ＋ベルケイド＋デキサメタゾン併用療法に比べて無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）を統計学有意に改善することが示されたが、全生存期間（OS）はプラセボ群に優位な結果であった。以上の背景より、多発性骨髄腫の予後に関係する抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の発現率、染色体異常ステータス別の無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）のサブグループ解析が実施された。

抗がん剤作用としてはステロイドが白血球に対してアポトーシス（細胞死）を引き起こすため、白血病や悪性リンパ腫などの血液系のがんに使用されます。デキサメタゾン単独で使用することもありますが、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ボルテゾミブ、レナリドミドなどの抗がん剤とも一緒に使われます。

相乗的に Dex によるアポトーシスが亢進することが確認できた。このことより

イスラエルの研究者がNatureグループのScientific Reportsに今年報告したのじゃが、骨髄細胞をマクロファージに分化させてデキサメタゾン（合成ステロイド）と培養すると、30％がアポトーシス（細胞死）してしまう。ところが、LPSで活性化しておくとマクロファージは細胞死をほとんど回避出来る。その仕組みとして、ステロイド抑制型の受容体がLPSで誘導される可能性が示唆されておるのじゃ。これまで、LPSは不思議とステロイドと併用しても皮膚の状態を改善する結果があることが知られていたが、LPSの有用な理由が、また見つかったようじゃのう。

急性リンパ性白血病（ALL）は、血液のがんであり、特に小児に多く見られる疾患です。現在の治療法にはデキサメタゾン（Dex）という薬が広く使われていますが、さらなる治療効果の向上が課題となっています。本研究では、中国伝統医学のHuai Qi Huang（フアイア）が注目されました。Huai Qi Huangは、ALL細胞においてグルココルチコイド受容体α（GRα）の発現を増加させる作用を持ちます。この受容体の活性化により、Dexが細胞死（アポトーシス）を誘導しやすくなり、細胞増殖が抑制されました。研究結果から、Huai Qi HuangはDexの治療効果を増強する補助療法として有望であり、ALL患者の治療選択肢を拡大する可能性が示されています。この発見は、ALL治療に新たな可能性を提供する重要な成果です。


アポトーシスはエネルギーを必要とし、特有の遺伝子群によって制御される過程 ..

要約 ： 多くの細胞がアポトーシスを受ける組織中に検出されるアポトーシス細胞が少ないことは細胞クリアランス機構の効率の高さを示している。アポトーシス細胞はマクロファージなどのスカベンジャー細胞にその存在を知らせる因子を放出すると考えられているが、これらのシグナルの性質は不明である（Gregoryのコメント参照）。Elliottらは、遊走アッセイにおいて、アポトーシスを誘導した胸腺細胞の上清は、生細胞の上清に比べて単球を多く動員することを示した。同様に、アポトーシス細胞の上清をマウスの皮下空気嚢に注入すると、生細胞の上清に比べてマクロファージの動員が多かった。ヌクレオシド三リン酸およびヌクレオシド二リン酸を加水分解するアピラーゼでアポトーシス細胞の上清を処理すると、空気嚢へのマクロファージ動員が阻害された。各種ヌクレオチドのうちATPおよびUTPはin vitro遊走アッセイにおいて単球動員効率が最も高く、いずれのヌクレオチドもアポトーシス誘導から2時間以内に細胞上清に検出された。アポトーシス誘導前にカスパーゼ阻害剤で細胞を処理すると、培地中へのATPおよびUTP放出が阻害された。ATPおよびUTPに対するGタンパク質共役受容体であるP2Y2が欠損したマウスの空気嚢にアポトーシス細胞の上清を投与すると、野生型（WT）マウスを用いた同様の実験よりもマクロファージの動員が少なかった。また、胸腺細胞のアポトーシスおよびクリアランスを誘発するデキサメタゾンで処理したP2Y2欠損マウスは、WTマウスに比べ、胸腺中のアポトーシス胸腺細胞がはるかに多く存在した。これらのデータから、アポトーシス胸腺細胞がその組織クリアランスに必要なマクロファージの動員を誘発するために放出する因子はATPおよびUTPであると考えられる。

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第2章では，Baxによる植物細胞死誘導機構をオルガネラの動態から解析した．アポトーシス促進因子であるBaxは，動物細胞において細胞死のシグナルを受け取るとミトコンドリアに局在し，細胞死カスケードを活性化させることが知られている．Baxの相同遺伝子は植物や酵母には存在しない．しかし，植物や酵母中で人為的に過剰発現させると細胞死を誘導することが知られている．本研究では，デキサメタゾン（DEX）誘導系ベクターを利用して形質転換シロイヌナズナを作製し，培地中へのDEX添加や葉へのDEX処理によって植物細胞中でBax発現させることで，人為的に植物細胞死を誘導する系を確立した．DEXで発現誘導されるBaxとオルガネラ移行シグナルを融合したGFPの両方の遺伝子を発現するシロイヌナズナを用いて，Bax誘導後のオルガネラの動態を観察した．その結果，Bax発現後初期にミトコンドリアは小型化し，その形態が桿状から球状へと変化した．葉緑体も内部構造に異常が生じ，内容物が葉緑体中からサイトゾルへと漏出した．また，ミトコンドリアや葉緑体の変化が起こった後に液胞の膨張と崩壊がみられた．これらのオルガネラの形態変化は電子顕微鏡による観察でも確認された．さらにBaxとGFPを融合したタンパク質を発現させると，植物細胞中においてもBaxはミトコンドリアに局在し，ミトコンドリアの膜電位が低下するが明らかとなった．以上の結果から，Baxが植物細胞死を誘導する際にも，ミトコンドリアが重要な役割を担うことが示唆された．